Tıbbi Biyokimya: Vücudun Sessiz Kodları

Özet

Hepatoselüler karsinom (HCC), çok sayıda onkojenik sinyal yolağının eş zamanlı olarak düzensizleştiği, yüksek mortalite ve tedavi direnci ile karakterize kompleks bir malignitedir. HCC gelişimi ve progresyonunda özellikle Ras/Raf/MEK/ERK ve PI3K/Akt/mTOR sinyal yolakları; hücre proliferasyonu, sağkalım, apoptoz, anjiyogenez, invazyon ve tedavi direncinin düzenlenmesinde merkezi rol oynamaktadır. Çoklu tirozin kinaz inhibitörü sorafenib, bu sinyal ağlarını ve VEGFR/PDGFR aracılı anjiyogenezi hedefleyen önemli bir sistemik ajan olmakla birlikte, gelişen ilaç direnci ve sınırlı tedavi yanıtı kombinasyon stratejilerine olan ilgiyi artırmıştır. Kukurbitasinler, çoklu moleküler hedefleri modüle edebilen ve antiproliferatif, proapoptotik, antianjiyojenik ve antimetastatik özellikler gösteren doğal triterpenoid bileşiklerdir. Bu derlemede, HCC’nin moleküler patogenezi ve sorafenibin etki mekanizması temelinde, kukurbitasin D ve kukurbitasin I’in antikanser özellikleri ile sorafenib ve diğer antikanser ajanlarla kombinasyon potansiyelleri değerlendirilmiştir. Özellikle EGFR/VEGF aracılı sinyal ile Ras/Raf/MEK/ERK ve PI3K/Akt/mTOR eksenlerinin eş zamanlı hedeflenmesinin, antitümöral etkinliğin artırılması ve tedavi direncinin sınırlandırılması açısından önemi ele alınmıştır. Mevcut bulgular, kukurbitasin D ve I’in sorafenibin antitümöral etkilerini tamamlayabilecek umut verici doğal bileşikler olduğunu düşündürmektedir. Bununla birlikte, bu kombinasyonların terapötik potansiyelinin ortaya konulabilmesi için farklı hücresel modeller, in vivo çalışmalar ve klinik araştırmalarla doğrulanması gerekmektedir.

Anahtar Kelimeler: Hepatoselüler karsinom; kukurbitasin D; kukurbitasin I; sorafenib; Ras/Raf/MEK/ERK; PI3K/Akt/mTOR; kombinasyon tedavisi.

Özet

İrritabl bağırsak sendromu (İBS) kadınlarda daha sık görülen, patolojisi tam olarak bilinmeyen bir hastalıktır. İBS’nin dışkılamayla ilişkili değişiklikler ve karın ağrısı ile karakterize olduğu, beyin-bağırsak etkileşimi bozukluğu sonucu ortaya çıktığı düşünülmektedir. İBS dünya çapında her 10 kişiden birini etkilemektedir. Hastalık; stres, enfeksiyon geçirme, bağışıklık sisteminin bozulması, visseral aşırı duyarlılık veya genetik bir defektten kaynaklanabilmektedir. İBS, semptomlarına göre alt tiplere ayrılmaktadır: Kabızlığın baskın olduğu (İBS-C), diyarenin baskın olduğu (İBS-D) ve her ikisinin birden görülebildiği karma (İBS-M) alt tipleri mevcuttur. Hastalarda tespit edilen bu baskın bağırsak alışkanlıklarına göre uygun tedavi yöntemi belirlenmelidir.

Hastalığın yönetimi için çeşitli yöntemler uygulansa da ilk amaç tanı sürecinin etkinliğini ve doğruluğunu artırmaktır. Günümüzde İBS’nin tanısı için spesifik bir biyobelirteç bulunmamaktadır. İBS şüphesi olan hastalara tam kan sayımı, IgA, CRP, fekal kalprotektin, TSH, sitokin ve kemokin ölçümleri yapılmaktadır. Bu biyolojik parametrelere ek olarak, tanı sürecini kolaylaştıracak spesifik biyobelirteçlerin keşfi büyük önem taşımaktadır.

Anahtar Kelimeler: İrritabl Bağırsak Sendromu, Biyobelirteç, CRP, Fekal kalprotektin

Özet

Anahtar Kelimeler: İncretinler, İnkretin Biyokimyası, GLP-1, GIP, Metabolik Düzenleme, İnsülin Salınımı

Özet

Adipoz doku, yalnızca enerjinin trigliseritler biçiminde depolandığı pasif bir rezerv değil; enerji homeostazı, termogenez, insülin duyarlılığı, inflamasyon ve organlar arası iletişim üzerinde etkili, heterojen bir metabolik organdır. Beyaz yağ dokusu temel olarak enerji depolama ve endokrin işlevleriyle öne çıkarken, kahverengi ve bej adipositler mitokondri yoğunlukları ve ayrıştırıcı protein 1 aracılı termojenik kapasiteleriyle enerji harcamasına katkı sağlamaktadır. Bu bölümde, 2020 ve sonrasında yayımlanan açık erişimli çalışmalar temel alınarak beyaz, kahverengi ve bej yağ dokularının yapısal ve işlevsel özellikleri; obezite sırasında gelişen adipoz doku yeniden şekillenmesi; beyazlaşma ve bejleşme süreçleri ile adaptif termogenezin moleküler mekanizmaları ele alınmıştır. Ayrıca PGC-1α, PRDM16, PPAR’lar, AMPK ve SIRT1 gibi düzenleyici moleküllerin yanı sıra batokinler, lipokinler, metabolitler ve hücre dışı veziküller aracılığıyla gerçekleşen organlar arası iletişim değerlendirilmiştir. Soğuk maruziyeti, adrenerjik uyarı, farmakolojik ajanlar ve mikrobiyota temelli yaklaşımların kahverengi ve bej yağ dokusunu hedefleme potansiyeli güncel deneysel ve klinik bulgular doğrultusunda tartışılmıştır. İnsan çalışmalarında kullanılan kahverengi yağ dokusu ölçüm yöntemlerinin farklı biyolojik özellikleri yansıtması, mevcut bulguların karşılaştırılmasını ve klinik sonuçlara aktarılmasını sınırlandırmaktadır. Bu nedenle kahverengi yağ dokusu aktivasyonu ve beyaz yağ dokusunun bejleşmesi, obezite ve kardiyometabolik hastalıklar açısından umut verici olmakla birlikte, güvenlilik ve uzun dönem etkinlik yönünden daha kapsamlı insan çalışmalarına gereksinim bulunmaktadır.

Anahtar Kelimeler: Adipoz doku, obezite, kahverengi yağ dokusu, bej adiposit, bejleşme, adaptif termogenez, UCP1

Özet

Üriner ekstraselüler veziküller (uEV’ler), böbrek ve üriner sistem hücrelerinden idrara salınan, lipit çift tabaka ile çevrili parçacıklardır. Protein, nükleik asit, lipit ve metabolit kargoları nedeniyle hücresel kökenleri ve biyokimyasal durum hakkında bilgi sağlayabilirler. Bu özellikleri, uEV’leri sıvı biyopsi araştırmaları için önemli hale getirmiştir.

Bu bölümde uEV’lerin biyogenezi, idrara salınımı ve biyokimyasal bileşimi ele alınmıştır. Örnek toplama, ilk işleme, saklama ve dondurma-çözme koşulları gibi preanalitik değişkenler değerlendirilmiştir. Uromodulin, albumin ve diğer kontaminantların EV geri kazanımı ve analiz sonuçları üzerindeki etkileri açıklanmıştır. Diferansiyel ultrasantrifüj, ultrafiltrasyon, boyut dışlama kromatografisi, polimer temelli presipitasyon, immünoaffinite ve mikroakışkan sistemler karşılaştırılmıştır. Parçacık sayısı, boyut dağılımı, morfoloji ve protein belirteçlerine dayalı karakterizasyon yöntemleri özetlenmiştir. Ayrıca Western blot, ELISA, LC-MS/MS, PCR, dizileme, lipidomik ve metabolomik yaklaşımların analitik özellikleri incelenmiştir.

Hiçbir izolasyon yöntemi bütün EV alt gruplarını tam saflıkta elde edemediğinden, sonuçlar kullanılan yöntem bağlamında yorumlanmalıdır. Güvenilir uEV analizleri için tamamlayıcı karakterizasyon yöntemleri kullanılmalı, uygun normalizasyon stratejileri belirlenmeli ve analitik validasyon izolasyondan son ölçüme kadar bütün iş akışını kapsamalıdır.

Anahtar Kelimeler: Üriner ekstraselüler veziküller, sıvı biyopsi, izolasyon, karakterizasyon, biyokimyasal analiz, analitik validasyon

Özet

MikroRNA’lar (miRNA’lar), gen ekspresyonunu post-transkripsiyonel düzeyde düzenleyen ve birçok fizyolojik ve patolojik süreçte rol oynayan küçük kodlamayan RNA molekülleridir. miRNA ekspresyonundaki düzensizlikler; kanser, kardiyovasküler, inflamatuvar ve otoimmün hastalıklar başta olmak üzere çeşitli hastalıklarla ilişkilendirilmektedir. Bu nedenle miRNA’lar hem terapötik hedef hem de terapötik ajan olarak dikkat çekmektedir. miRNA temelli tedavi yaklaşımları temel olarak, ekspresyonu azalmış koruyucu veya tümör baskılayıcı miRNA’ların replasmanı ile aşırı eksprese edilen patojenik miRNA’ların inhibisyonuna dayanmaktadır. Bu tedavilerin kararlılığını, hücresel alımını, doku hedeflendirmesini ve etkinliğini artırmak amacıyla çeşitli kimyasal modifikasyonlar ve taşıma sistemleri geliştirilmektedir. Bazı miRNA temelli terapötikler erken faz klinik çalışmalara ulaşmış olsa da hedefe özgü taşıma, hedef dışı etkiler, immünojenisite ve güvenlilik gibi sorunlar klinik uygulamaya geçişi sınırlamaktadır. Bu bölümde miRNA temelli tedavilerin biyolojik temelleri, replasman ve inhibisyon stratejileri, taşıma sistemleri, hastalıklarla ilişkili uygulamaları ve klinik gelişmeler ele alınmaktadır.

Anahtar Kelimeler: mikroRNA (miRNA), miRNA terapötikleri, miRNA replasmanı, miRNA inhibisyonu, taşıma sistemleri

Özet

Circulating tumor DNA (ctDNA) has emerged as a promising non-invasive biomarker for monitoring the molecular dynamics of cancer. As a tumor-derived fraction of cell-free DNA, ctDNA can carry somatic mutations, copy-number alterations, genomic rearrangements, and epigenetic changes that reflect the molecular characteristics of the tumor. Serial ctDNA analysis provides an opportunity to assess tumor burden, treatment response, minimal residual disease, molecular recurrence, and the emergence of treatment-resistant clones over time. In particular, the detection of ctDNA after curative-intent treatment may indicate the persistence of molecular residual disease even in the absence of radiological evidence and may help identify patients at increased risk of recurrence.

Recent advances in highly sensitive molecular technologies, including droplet digital PCR, next-generation sequencing, molecular barcoding, error-correction strategies, and tumor-informed approaches, have improved the detection of low-frequency tumor-derived variants. ctDNA analysis also provides a dynamic perspective on tumor heterogeneity and clonal evolution by enabling longitudinal monitoring of emerging, disappearing, or treatment-selected molecular alterations. However, its clinical implementation remains limited by low ctDNA shedding, particularly in early-stage disease, preanalytical and analytical variability, clonal hematopoiesis, false-negative and false-positive results, and the lack of standardization across testing platforms.

This review discusses the biological basis and molecular characteristics of ctDNA, its role in minimal residual disease detection, early identification of recurrence, monitoring of clonal evolution and treatment resistance, currently available molecular technologies, major clinical applications across solid tumors, and the principal limitations affecting routine clinical use. Future integration of standardized ctDNA assays with advanced sequencing, bioinformatics, and multimarker approaches may further strengthen the role of ctDNA in personalized cancer surveillance and treatment management.

Anahtar Kelimeler: circulating tumor DNA; ctDNA; minimal residual disease; molecular recurrence; clonal evolution; liquid biopsy; treatment resistance; personalized oncology.

Özet

Breast cancer is a heterogeneous malignancy in which metabolic plasticity and adaptive stress responses play important roles in tumor progression and treatment resistance. Metabolic reprogramming enables breast cancer cells to modify glucose, glutamine, lipid, and iron metabolism in order to sustain energy production, biosynthesis, redox balance, and survival under therapeutic pressure. These metabolic changes also influence ferroptosis, an iron-dependent form of regulated cell death characterized by excessive lipid peroxidation. The interaction between metabolic reprogramming and ferroptosis therefore represents an important mechanism underlying the survival of treatment-resistant breast cancer cells.

Alterations in glutathione metabolism, NADPH production, membrane lipid composition, and iron homeostasis can determine the susceptibility of tumor cells to ferroptotic death. In particular, the SLC7A11–GSH–GPX4 pathway constitutes one of the major cellular defense mechanisms against ferroptosis by maintaining glutathione availability and limiting lipid peroxide accumulation. In addition, ACSL4, SCD1, glutamine-metabolizing enzymes, and proteins involved in iron transport and storage contribute to the regulation of ferroptotic sensitivity. These mechanisms are especially important in aggressive and treatment-resistant breast cancer subtypes, including triple-negative breast cancer, in which metabolic dependencies may create potential therapeutic vulnerabilities.

This review evaluates the relationship between metabolic reprogramming, ferroptosis, and treatment resistance in breast cancer, with particular emphasis on glucose, glutamine, lipid, and iron metabolism; redox homeostasis; the SLC7A11–GSH–GPX4 pathway; ferroptosis escape mechanisms; and relevant enzymatic targets. Therapeutic strategies combining ferroptosis induction with metabolic targeting, chemotherapy, targeted therapies, or immunotherapy may provide new opportunities for overcoming treatment resistance. However, most ferroptosis-based approaches remain in the preclinical stage, and challenges including tumor heterogeneity, biomarker selection, treatment selectivity, and toxicity to normal tissues require further investigation. A better understanding of tumor-specific metabolic dependencies and ferroptotic vulnerabilities may contribute to the development of more selective and effective therapeutic strategies for resistant breast cancer.

Anahtar Kelimeler: breast cancer; metabolic reprogramming; ferroptosis; treatment resistance; SLC7A11–GSH–GPX4 pathway; lipid metabolism; redox homeostasis; metabolic targeting.

Özet

Kemoterapi direnci, kanser tedavisinin başarısını sınırlandıran ve genetik, epigenetik, metabolik ve mikroçevresel mekanizmaların etkileşimi sonucunda gelişen önemli bir sorunu oluşturmaktadır. Redoks homeostazı bu süreçte belirleyici bir rol üstlenmektedir. Kanser hücrelerinde onkojenik sinyalleşme, metabolik yeniden programlanma, hipoksi ve mitokondriyal işlev bozukluğu nedeniyle reaktif oksijen türlerinin üretimi artmaktadır. Orta düzeydeki oksidanlar proliferasyon ve hücresel yaşam sinyallerini desteklerken aşırı oksidatif stres geri dönüşümsüz hasara ve hücre ölümüne neden olabilmektedir. Bu nedenle kanser hücreleri, oksidan düzeyini sitotoksik eşiğin altında tutabilmek amacıyla antioksidan savunma sistemlerini güçlendirmektedir. Glutatyon ve tiyoredoksin sistemleri, NADPH üreten metabolik yolaklar ve NRF2–KEAP1 sinyal ekseni bu adaptasyona katkıda bulunmaktadır. Başta GST-π olmak üzere glutatyon S-transferazlar, elektrofilik bileşiklerin konjugasyonu ve uzaklaştırılmasının yanı sıra stres yanıtı ve apoptotik sinyal yolaklarının düzenlenmesi aracılığıyla kemoterapi direncini destekleyebilmektedir. Glutatyon metabolizmasının, NRF2 sinyallemesinin, GST-π aktivitesinin ve ferroptozla ilişkili antioksidan mekanizmaların hedeflenmesi, kemoterapi duyarlılığının artırılması açısından potansiyel taşımaktadır. Ayrıca redoks-duyarlı nanotaşıyıcılar, tümöre seçici ilaç salımı ile kemoterapötik ve redoks düzenleyici bileşiklerin birlikte taşınmasına olanak sağlamaktadır. Bu bölümde oksidatif stres, antioksidan adaptasyon ve kemoterapi direnci arasındaki biyokimyasal ilişki değerlendirilmekte; kanser hücrelerinin redoks kırılganlıklarını hedefleyen güncel terapötik ve nanotıp yaklaşımları ele alınmaktadır.

Anahtar Kelimeler: oksidatif stres, antioksidan savunma, kemoterapi direnci, glutatyon, GST-π, NRF2, nanotıp

Özet

Yağ dokusu; enerji depolama, termogenez ve metabolik homeostazın düzenlenmesinde görev alan heterojen bir endokrin organdır. Çevresel ve hormonal uyaranlarla beyaz yağ dokusunda gelişen bej adipositler, termojenik özellikleri nedeniyle üçüncü bir adiposit türü olarak değerlendirilmektedir. Kahverengi yağ dokusunun aktivasyonu ve beyaz yağ dokusunun bejleşmesi; UCP1 aracılı termogenez, substrat oksidasyonu ve enerji harcamasındaki artışla ilişkilidir. Kahverengi ve bej adipositlerden salgılanan protein, peptit, lipit, metabolit ve kodlamayan RNA yapısındaki batokinler; otokrin, parakrin ve endokrin etkilerle termogenez, vaskülarizasyon, innervasyon, immün yanıt ve dokular arası metabolik iletişimi düzenleyebilmektedir. Batokinlerin ve reseptörlerinin işlevlerinin açıklığa kavuşturulması; obezite, tip 2 diyabet, dislipidemi, karaciğer yağlanması ve kardiyovasküler hastalıklar için yeni tedavi yaklaşımlarının geliştirilmesine katkı sağlayabilir.

Anahtar Kelimeler: Adipoz doku, Termogenezis, metabolik homeostaz

Özet

RNA biyolojisinde son yıllarda ortaya çıkan en dikkat çekici keşiflerden biri, RNA moleküllerinin glikozillenebildiği ve hücre yüzeyinde sergilenebildiğidir. Flynn ve arkadaşlarının (2021) bu bulguyu ortaya koymasıyla birlikte, glikobiyolojinin yalnızca proteinler ve lipidlerle sınırlı olduğuna dair uzun süredir kabul gören görüş kökten sarsılmış ve glikoRNA (glycoRNA) adı verilen yeni bir makromolekül sınıfı tanımlanmıştır. Bu bölüm, glikoRNA'nın yapısal özelliklerini, sınıflandırmasını ve biyogenez mekanizmalarını güncel biyokimyasal bulgular ışığında bütüncül biçimde ele almaktadır. Öncelikle, RNA‑glikan bağlantısının kimyasal temelini oluşturan ve elli yıl önce keşfedilmiş olmasına rağmen işlevi ancak yakın zamanda aydınlatılabilen acp³U nükleozidi ve bu modifikasyonu katalizleyen DTWD1/DTWD2 enzimleri incelenmektedir. Ardından, glikoRNA biyogenezi; RNA taşıyıcısının üretimi ve acp³U modifikasyonu, N‑ ve O‑glikozilasyon yoluyla glikan transferi, glikan zincirinin ER‑Golgi'de olgunlaştırılması ve SIDT1/SIDT2 ile SNARE proteinleri aracılığıyla hücre yüzeyine taşınması olmak üzere dört aşamalı bir model çerçevesinde sunulmaktadır. Bölümde ayrıca glikoRNA'nın Siglec reseptörleri, P‑selektin, Toll‑benzeri reseptörler (TLR3/7) ve heparan sülfat‑VEGF‑A ekseni üzerinden gerçekleştirdiği fonksiyonel etkileşimler; immün kaçış, efferositoz ve anjiyogenez gibi süreçlerdeki rolleri tartışılmaktadır. Son olarak, OST'nin RNA'yı doğrudan mı glikozillediği sorusu, glikoRNA preparasyonlarındaki olası protein kontaminasyonuna ilişkin güncel metodolojik eleştiriler ve alanın gelecekteki araştırma gündemi ele alınarak, glikoRNA biyolojisinin otoimmün hastalıklar, kanser immünoterapisi ve vasküler patolojiler açısından taşıdığı klinik önem vurgulanmaktadır.

Anahtar Kelimeler: glikoRNA, acp³U, RNA glikozilasyonu, oligosakkariltransferaz (OST), Siglec reseptörleri, glikobiyoloji