Kanserde Kemoterapi Direncinin Biyokimyasal Temelleri: Oksidatif Stres Ve Antioksidan Savunma Sistemleri
Özet
Kemoterapi direnci, kanser tedavisinin başarısını sınırlandıran ve genetik, epigenetik, metabolik ve mikroçevresel mekanizmaların etkileşimi sonucunda gelişen önemli bir sorunu oluşturmaktadır. Redoks homeostazı bu süreçte belirleyici bir rol üstlenmektedir. Kanser hücrelerinde onkojenik sinyalleşme, metabolik yeniden programlanma, hipoksi ve mitokondriyal işlev bozukluğu nedeniyle reaktif oksijen türlerinin üretimi artmaktadır. Orta düzeydeki oksidanlar proliferasyon ve hücresel yaşam sinyallerini desteklerken aşırı oksidatif stres geri dönüşümsüz hasara ve hücre ölümüne neden olabilmektedir. Bu nedenle kanser hücreleri, oksidan düzeyini sitotoksik eşiğin altında tutabilmek amacıyla antioksidan savunma sistemlerini güçlendirmektedir. Glutatyon ve tiyoredoksin sistemleri, NADPH üreten metabolik yolaklar ve NRF2–KEAP1 sinyal ekseni bu adaptasyona katkıda bulunmaktadır. Başta GST-π olmak üzere glutatyon S-transferazlar, elektrofilik bileşiklerin konjugasyonu ve uzaklaştırılmasının yanı sıra stres yanıtı ve apoptotik sinyal yolaklarının düzenlenmesi aracılığıyla kemoterapi direncini destekleyebilmektedir. Glutatyon metabolizmasının, NRF2 sinyallemesinin, GST-π aktivitesinin ve ferroptozla ilişkili antioksidan mekanizmaların hedeflenmesi, kemoterapi duyarlılığının artırılması açısından potansiyel taşımaktadır. Ayrıca redoks-duyarlı nanotaşıyıcılar, tümöre seçici ilaç salımı ile kemoterapötik ve redoks düzenleyici bileşiklerin birlikte taşınmasına olanak sağlamaktadır. Bu bölümde oksidatif stres, antioksidan adaptasyon ve kemoterapi direnci arasındaki biyokimyasal ilişki değerlendirilmekte; kanser hücrelerinin redoks kırılganlıklarını hedefleyen güncel terapötik ve nanotıp yaklaşımları ele alınmaktadır.
Anahtar Kelimeler: oksidatif stres, antioksidan savunma, kemoterapi direnci, glutatyon, GST-π, NRF2, nanotıp
Konu Alanı: Tıp -> Tıp (diğer) -> Biyokimya (tıbbi)
Allocati, N., Masulli, M., Di Ilio, C., & Federici, L. (2018). Glutathione transferases: Substrates, inihibitors and pro-drugs in cancer and neurodegenerative diseases. Oncogenesis, 7(1), Article 8. https://doi.org/10.1038/s41389-017-0025-3
An, X., Yu, W., Liu, J., Tang, D., Yang, L., & Chen, X. (2024). Oxidative cell death in cancer: Mechanisms and therapeutic opportunities. Cell Death & Disease, 15(8), Article 556. https://doi.org/10.1038/s41419-024-06939-5
Bakir, B., Chiarella, A. M., Pitarresi, J. R., & Rustgi, A. K. (2020). EMT, MET, plasticity, and tumor metastasis. Trends in Cell Biology, 30(10), 764–776. https://doi.org/10.1016/j.tcb.2020.07.003
Cheung, E. C., & Vousden, K. H. (2022). The role of ROS in tumour development and progression. Nature Reviews Cancer, 22(5), 280–297. https://doi.org/10.1038/s41568-021-00435-0
Dongre, A., & Weinberg, R. A. (2019). New insights into the mechanisms of epithelial–mesenchymal transition and implications for cancer. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 20(2), 69–84. https://doi.org/10.1038/s41580-018-0080-4
Fan, D., Cao, Y., Cao, M., Wang, Y., Cao, Y., & Gong, T. (2023). Nanomedicine in cancer therapy. Signal Transduction and Targeted Therapy, 8, Article 293. https://doi.org/10.1038/s41392-023-01536-y
Forman, H. J., Zhang, H., & Rinna, A. (2009). Glutathione: Overview of its protective roles, measurement, and biosynthesis. Molecular Aspects of Medicine, 30(1–2), 1–12. https://doi.org/10.1016/j.mam.2008.08.006
Glorieux, C., Liu, S., Trachootham, D., & Huang, P. (2024). Targeting ROS in cancer: Rationale and strategies. Nature Reviews Drug Discovery, 23(8), 583–606. https://doi.org/10.1038/s41573-024-00979-4
Hayes, J. D., Dinkova-Kostova, A. T., & Tew, K. D. (2020). Oxidative stress in cancer. Cancer Cell, 38(2), 167–197. https://doi.org/10.1016/j.ccell.2020.06.001
Hecht, F., Zocchi, M., Alimohammadi, F., & Harris, I. S. (2024). Regulation of antioxidants in cancer. Molecular Cell, 84(1), 23–33. https://doi.org/10.1016/j.molcel.2023.11.001
Meng, X., Shen, Y., Zhao, H., Lu, X., Wang, Z., & Zhao, Y. (2024). Redox-manipulating nanocarriers for anticancer drug delivery: A systematic review. Journal of Nanobiotechnology, 22, Article 587. https://doi.org/10.1186/s12951-024-02859-w
Mitchell, M. J., Billingsley, M. M., Haley, R. M., Wechsler, M. E., Peppas, N. A., & Langer, R. (2021). Engineering precision nanoparticles for drug delivery. Nature Reviews Drug Discovery, 20(2), 101–124. https://doi.org/10.1038/s41573-020-0090-8
Niu, B., Liao, K., Zhou, Y., Wen, T., Quan, G., Pan, X., & Wu, C. (2021). Application of glutathione depletion in cancer therapy: Enhanced ROS-based therapy, ferroptosis, and chemotherapy. Biomaterials, 277, Article 121110. https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2021.121110
Perillo, B., Di Donato, M., Pezone, A., Di Zazzo, E., Giovannelli, P., Galasso, G., Castoria, G., & Migliaccio, A. (2020). ROS in cancer therapy: The bright side of the moon. Experimental & Molecular Medicine, 52(2), 192–203. https://doi.org/10.1038/s12276-020-0384-2
Rodriguez, R., Schreiber, S. L., & Conrad, M. (2022). Persister cancer cells: Iron addiction and vulnerability to ferroptosis. Molecular Cell, 82(4), 728–740. https://doi.org/10.1016/j.molcel.2021.12.001
Rojo de la Vega, M., Chapman, E., & Zhang, D. D. (2018). NRF2 and the hallmarks of cancer. Cancer Cell, 34(1), 21–43. https://doi.org/10.1016/j.ccell.2018.03.022
Rosenblum, D., Joshi, N., Tao, W., Karp, J. M., & Peer, D. (2018). Progress and challenges towards targeted delivery of cancer therapeutics. Nature Communications, 9, Article 1410. https://doi.org/10.1038/s41467-018-03705-y
Sies, H., & Jones, D. P. (2020). Reactive oxygen species (ROS) as pleiotropic physiological signalling agents. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 21(7), 363–383. https://doi.org/10.1038/s41580-020-0230-3
Sies, H., Mailloux, R. J., & Jakob, U. (2024). Fundamentals of redox regulation in biology. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 25(9), 701–719. https://doi.org/10.1038/s41580-024-00730-2
Singh, R. R., & Reindl, K. M. (2021). Glutathione S-transferases in cancer. Antioxidants, 10(5), Article 701. https://doi.org/10.3390/antiox10050701
Tew, K. D., Manevich, Y., Grek, C., Xiong, Y., Uys, J., & Townsend, D. M. (2011). The role of glutathione S-transferase P in signaling pathways and S-glutathionylation in cancer. Free Radical Biology and Medicine, 51(2), 299–313. https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2011.04.013
Vasan, N., Baselga, J., & Hyman, D. M. (2019). A view on drug resistance in cancer. Nature, 575(7782), 299–309. https://doi.org/10.1038/s41586-019-1730-1
Wu, Y., Fan, Y., Xue, B., Luo, L., Shen, J., Zhang, S., Jiang, Y., & Yin, Z. (2006). Human glutathione S-transferase P1-1 interacts with TRAF2 and regulates TRAF2–ASK1 signals. Oncogene, 25(42), 5787–5800. https://doi.org/10.1038/sj.onc.1209576
Zhou, Q., Meng, Y., Li, D., Yao, L., Le, J., Liu, Y., Sun, Y., Zeng, F., Chen, X., & Deng, G. (2024). Ferroptosis in cancer: From molecular mechanisms to therapeutic strategies. Signal Transduction and Targeted Therapy, 9, Article 55. https://doi.org/10.1038/s41392-024-01769-5
Özçelik, B. & Erikçi, A. (2026). Kanserde Kemoterapi Direncinin Biyokimyasal Temelleri: Oksidatif Stres Ve Antioksidan Savunma Sistemleri. In ÇELİK, N. (Ed.), Tıbbi Biyokimya: Vücudun Sessiz Kodları (pp. 165-185). Vizetek Yayıncılık. https://doi.org/10.54637/vizetek.9786253824129
| Kitap: |
| Yayınevi:
Vizetek Yayıncılık |